— Сейчас в мире разрабатываются два типа персонализированных онковакцин: мРНК-вакцины и пептидные. Чем одни отличаются от других?
— Персонализированные пептидные вакцины разрабатываются от онкозаболеваний очень давно, лет 20 уж точно. Цель у них — активировать цитотоксические Т-лимфоциты, а точнее Т-киллеры — СD8-лимфоциты, — то есть Т-клеточный иммунитет.
Т-киллеры можно активировать только внутри клетки. А когда мы берем пептидную вакцину и добавляем ее извне, то, в лучшем случае, образуются антитела к тем пептидам, которые мы вводим. А CD8-лимфоциты, если и активируются, то совсем по другим механизмам и в сотни, в тысячу раз меньше, чем если мы бы вводили их прямо в клетки.
Поэтому мРНК-вакцины – это принципиально новый шаг, который позволил надеяться, что недостатки пептидных вакцин, их малоэффективность можно будет устранить, заставив вещество проникать прямо в клетки.
— Так, значит, любая пептидная вакцина будет менее эффективна, чем любая мРНК-овая?
— Да, безусловно.
— Сейчас в мире на разных этапах испытаний находится примерно 60 мРНК-овых, персонализированных вакцин. Это верно?
— Примерно так. Это число можно было бы ожидать.
— Такие вакцины пытаются сделать в США, Великобритании, Франции, Китае, Корее, Японии и у нас в России. За чьими разработками вы следите?
— Действительно, овладев этой технологией, мы присоединились к тем высокоразвитым странам, которые сейчас пытаются побороть рак. Лидируют здесь те компании, в которых изначально появилась м-РНК технология: Moderna и BioNTech.
— С 2018-го года у этих компаний активно идут испытания онковакцин. Но почему-то там есть разные этапы клинических испытаний, как это было на других — неперсонализированных вакцинах. Объясните, пожалуйста, как это может быть, если препарат индивидуальный?
— Они все фазы клинических испытаний проходят под названием одного препарата, но для разных людей. Это их не смущает.
Но наш Минздрав очень правильно посчитал, что три этапа проведения испытаний для персонализированного препарата проводить не требуется. Поэтому у нас для персонализированных вакцин регуляторика изменена. Это позволяет нам сэкономить время и деньги.
— Почему-то Moderna и BioNTech применяют во время испытаний свои мРНК-вакцины вместе с «Пембролизумабом» Самое продаваемое во всем мире противоопухолевое средство, моноклональное антитело. Относится к иммунотерапевтическим препаратам нового поколения. Почему?
— И мы тоже так применяем, иначе и быть не может.
Каждая уважающая себя злокачественная опухоль имеет микроокружение. Соответственно, микроокружение бывает холодным и горячим. Что это значит? Мы уже говорили выше о Т-киллерах (CD8). Если они могут проникнуть внутрь опухоли — его окружение называется горячим. Если не могут, а просто скапливаются на поверхности — холодным.
Горячее микроокружение — это хорошо в плане прогноза выживаемости, холодное — плохо.
Ингибиторы контрольных точек, одним из которых является «Пембролизумаб», блокируют молекулы, подавляющие иммунный ответ. Они снимают защиту с опухоли, превращают ее микроокружение из холодного в горячее, давая возможность Т-киллерам набрасываться на опухоль.
— А для чего же тогда нужна сама мРНК-вакцина?
— Ингибиторы контрольных точек снимают защиту, но при этом не активируют сами киллеры. А вот одновременное сочетание ингибиторов контрольных точек и мРНК-вакцины дает наибольший эффект.
Поэтому эти два препарата должны приниматься одновременно, что и сейчас делается у нашего первого пациента с меланомой из Курской области.
— В феврале в научном журнале «Nature» вышла статья по применению персонализированной мРНК-вакцины BioNTech на трижды негативном раке молочной железы. Это действительно очень сложно лечащаяся опухоль. И там 78% пациенток живут уже шесть лет. Обычно при таком раке до пяти лет доживают 11%. Это хороший результат?
— Честно говоря, это потрясающий результат. Если онкологи, а я с ними постоянно общаюсь, продлевают жизнь хотя бы на три месяца — то для них это уже громадное достижение, а тут шесть лет! Это говорит о том, что вакцина работает.
— Вы стремитесь к такому же результату?
— Это будет просто отличный результат для нас.
Кроме того, сейчас у нас на территории Центра Гамалеи мы вместе с «Петроваксом» будем выпускать новый ингибитор контрольных точек, который на Западе в первую очередь применяется для лечения онкологических заболеваний легких.
— Легко ли выпустить такой дженерик, чтобы он работал как оригинал?
— Конечно, за последнее время наша российская фарма многого достигла, мы можем выпустить любой биотехнологический препарат, любое моноклональное антитело. Но будет ли он так же работать, как оригинал?
И тут дело не в наших специалистах. Правообладатели после истечения лицензии публикуют генетическую последовательность. Наши синтезируют эту последовательность. Но где гарантия, что они опубликовали геном самого эффективного клона, который был использован в оригинальном препарате?
— Так что же делать?
— Разрабатывать с нуля, не будем же мы, как китайцы, профессионально «заимствовать»? За это их Трамп так и «любит».
— В прошлом году вы рассказывали «Газете.Ru», что для производства мРНК-вакцины нужно четыре этапа. Изменилось ли за год что-то на каком-либо из этих этапов?
— На втором этапе — «создание оригинального программного обеспечения с включением технологий искусственного интеллекта» – идут активные работы. К нему прямо сейчас добавляются дополнительные модули. Мы это можем делать благодаря продуманной регуляторике Минздрава. А то пришлось бы каждый раз по-новому диагностическую систему регистрировать. Мы же зарегистрировали принцип, а в него уже специалисты Института системного программирования им. В.П. Иванникова добавляют новые модули.
Это сильно расширит количество больных, которым мы сможем уколоть вакцину. То есть универсальность препарата повышается.
— А тяжело вообще этот модуль разработать?
— Каждый модуль — это наше ноу-хау, он фактически отражает содержание определенной Нобелевской премии по иммунологии.
На каждого человека нужно создать портрет взаимодействия мишеней внутри его опухоли с Т-киллером. Это очень сложная математика. И на одного-то человека это много вычислений, а уж на 600 тысяч онкологических больных — это просто не сделаешь. Поэтому мы — Центр Гамалеи совместно с Институтом системного программирования им. В.П. Иванникова и Московским научно-исследовательским онкологическим институтом имени П.А. Герцена — написали проект. Его идея в том, чтобы всю эту систему перевести на рельсы искусственного интеллекта.
В результате скорость вычислений сильно возрастет, это будет занимать час-полчаса на человека. Проект полностью одобрен на уровне Минцифры, а дело сейчас за малым.
— Деньги?
— Необходимо, чтобы Российская академия наук и Минздрав объединили свои усилия. Это будет специализированный Дата-центр генетической информации онкологических больных. Но деньги, конечно, тоже нужны, — примерно 4-5 млрд рублей.
— Третий этап — это синтез вакцины по чертежу и упаковка ее в липидные наноструктуры для доставки в клетки человека. Это все происходит в новом цеху, верно?
— Да, скоро будем синтезировать препарат для второго пациента.
— Почему это все так растягивается по времени?
— Есть сложности в поступлении средств и реактивах. Их приходится закупать за границей, а цена на реактивы сильно повысилась.
— В прошлом году вы говорили, что есть идея построить еще один цех, где будут производиться по фиксированным ценам отечественные компоненты, необходимые для создания мРНК? И что эта идея вроде понравилась Минздраву?
— Она понравилась. И решено было кроме цеха для синтеза вакцины построить еще три. Второй — для производства ферментов, третий — для липидов, четвертый — для нуклеотидов.
Второй цех построен полностью. Это громадный цех, в полтора раза больше того, где производится конечный препарат. У нас он находится на расстоянии 50 метров от первого цеха, полностью функционирует. У третьего цеха готов только фундамент — я только вчера проходил и видел. Соответственно, завтра-послезавтра начнут возводиться стены, но оборудование еще не закуплено. Ну а четвертый цех — пока только на бумаге.
— Как чувствует себя тот единственный человек в мире, которому введена вакцина «Неоонковак»?
— Ему было осуществлено четвертое введение вакцины 27 мая, в 9.00 утра. Днем ранее ввели ингибитор контрольных точек. Мы сильно уменьшили дозу вакцины, потому что она бешено экспрессирует антигены, действует прямо сильно.
Сейчас пациент снова уехал домой. У него в мобильном телефоне установлены программы, по которым, соответственно, академик Каприн (директор Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена) и лечащий врач могут в онлайн-режиме отслеживать основные параметры его самочувствия.
— Второй пациент уже отобран? Если да, то по какому принципу?
— Да. Его отобрали по тому же самому принципу, что и первого: много мутаций в опухоли — а это значит, что наш препарат должен отлично сработать на ней.
Как у первого, так и у второго пациентов мутационная нагрузка: 30 мутаций на миллион нуклеотидов. Вообще считается, что если этих мутаций хотя бы 10, то это значит, что опухоль содержит много мутаций, поэтому к ней легче подбирать мРНК-вакцину. Кроме того, и у первого, и у второго пациентов опухоли с горячим микроокружением.
Эти характеристики опухолей дают надежду на очень продуктивную работу нашей персонализированной онковакцины.