— Дмитрий Алексеевич, вы клинический фармаколог. Чем занимаются эти специалисты?
— Это дефицитная медицинская специальность. У нас в стране их всего около 650–700. Клинический фармаколог — это специалист, который на уровне пациента с одной стороны, а с другой — на уровне медицинской организации обеспечивает эффективность и безопасность медикаментозного лечения. И, по сути дела, определяет лекарственную безопасность как пациента, так и организации.
— Давайте поговорим о лекарственной безопасности пациентов. Какие индивидуальные особенности должен учитывать врач при назначении лекарств?
— Обычно врач учитывает только то, что указано в инструкции к определенным препаратам. Некоторая персонализация там прописана. Например, возможное межлекарственное взаимодействие. Кроме того, масса тела пациента, клиренс креатинина (показатель функции почек), площадь поверхности тела, возраст и т. д.
— А что еще нужно учитывать?
— Есть данные о том, что некоторые лекарства могут по-разному действовать на мужчин и на женщин. Например, лекарственная аллергия встречается чаще у женщин. Или при употреблении ингибитора АПФ (лекарство, которое применяется для лечения гипертонии, например «Эналаприл») может возникнуть такая побочная реакция, как сухой кашель. Он тоже возникает чаще у женщин.
Кроме того, надо учитывать, что ест пациент.
— Еда может взаимодействовать с лекарствами?
— Да. Например, для препаратов, разжижающих кровь, есть ограничения. Если пациент пьет варфарин и употребляет постоянно много зеленых овощей, то препарат будет действовать хуже, потому что он является антагонистом витамина К, а витамин К содержится в этих овощах. Соответственно, ему потребуется большая дозировка. Нельзя запивать молоком некоторые антибиотики, так как содержащийся в нем кальций может образовывать с антибиотиками невсасывающиеся в кишечнике соединения, и тогда на лечебный эффект надеяться не приходится.
Или, например, нельзя запивать многие лекарства грейпфрутовым соком, потому что он содержит вещества, которые блокируют ферменты печени, разрушающие некоторые препараты. И эти препараты могут накапливаться в организме, вызывая побочные реакции. А вот крестоцветные растения — капуста, редиска, репа — могут, наоборот, повышать активность ферментов.
— Возраст играет какую-то роль, его надо учитывать?
— У людей старше 65 лет побочные реакции, например кровотечения при применении препаратов, разжижающих кровь (антикоагулянты, антиагреганты), возникают несколько чаще, потому что у них системы переработки препаратов работают медленнее из-за снижения с возрастом активности ферментов печени (цитохромов Р-450). А у детей раннего возраста эти ферменты пока незрелые, и поэтому также работают хуже. Поэтому стандартные дозировки у них могут вызывать побочные реакции.
— А национальность может влиять?
— Этническая, расовая принадлежность тоже может влиять на эффективность принимаемого лекарства. Есть соответствующие примеры. Например, ингибиторы АПФ хуже работают у представителей негроидной расы. У представителей монголоидной расы чувствительность к тому же варфарину выше, чем у европеоидов.
В некоторых азиатских странах чаще распространены побочные реакции в виде эпидермального некролиза, когда возникают буллы — пузыри на коже и слизистых — в ответ на некоторые лекарственные препараты, например карбамазепин и так далее. Они генетически определены.
— Должен ли врач учитывать вредные привычки пациента?
— Конечно. Например, алкоголь взаимодействует с огромным количеством лекарственных препаратов, негативно повышая риски побочных реакций. Во-первых, это все психотропные препараты или те, которые имеют какие-то психотропные эффекты, побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Они усугубляются и могут привести к печальным последствиям из-за угнетения ЦНС.
Во-вторых, это некоторые антибиотики.
В-третьих, это кроворазжижающие препараты: алкоголь может спровоцировать кишечное кровотечение или кровоизлияние в мозг. Поэтому при хроническом применении от высоких доз нужно воздержаться.
Некоторые препараты блокируют метаболизм алкоголя, например, как я упоминал ранее, некоторые антибиотики.
— То есть, будет жуткое похмелье?
— Да, в организме будет накапливаться метаболит алкоголя — ацетальдегид. Это метаболит, который обуславливает все «прелести» похмельного синдрома: головокружение, тошноту, чувство нехватки воздуха, дикую головную боль. А если у больного какое-то хроническое заболевание, например ишемическая болезнь сердца, то на этом фоне может инфаркт случиться.
— А что с курением?
— Курение тоже может влиять на действие препаратов. Например, полициклические ароматические углеводороды, которые содержатся в табачном дыме, могут ослаблять действие многих лекарств, например бронхорасширяющих препаратов.
Никотин — основной алкалоид табака — может ослаблять действие лекарств, например бета-адреноблокаторов, которые предотвращают инфаркты, аритмию, снижают давление.
— Может ли дозировка лекарств меняться в зависимости от времени года?
— Обычно это связано с инсоляцией и витамином D. Например, концентрации иммуносупрессоров, которые применяются у пациентов с пересаженными органами для того, чтобы они не отторгались, могут значительно различаться в разное время года при одной и той же дозе.
Кроме того, на эффективность некоторых препаратов влияет состав микробов — микрофлоры в кишечнике. Это тоже отдельная тема, называется фармакомикробиомика. Оказывается, что при измененной биоте могут изменяться действия препаратов. И это не только про антибиотики, а еще и про дигоксин, статины, психотропные препараты, например.
Это тема, которая сейчас очень активно изучается. И ученые пытаются объяснить резистентность к психотропным препаратам не только генетикой, но и микробиотой.
— Должен ли врач учитывать число лекарств, которые уже принимает пациент?
— Борьба с полипрагмазией (это одновременное назначение пациенту необоснованно большого количества лекарственных препаратов) является одним из трендов современной клинической фармакологии.
Есть большие международные данные, которые показывают, что у пожилых пациентов (после 65 лет) факт ненадлежащего назначения лекарственного средства — это фактор риска ухудшения прогноза, и, в частности, может быть причиной преждевременной смерти или инвалидизации. То есть получается: уберите ненужное лекарство, и наши люди будут жить дольше и лучше, а государство будет еще и экономить деньги.
— Так сколько можно пить лекарств одновременно, чтобы это точно было безопасно?
— Считается по нормативным документам, что пять и более препаратов — это полипрагмазия и повышение риска побочных реакций, в том числе серьезных. Причем вне зависимости от того, будут это таблетки, или капли в нос, или суппозитории, или мазь. Местные препараты тоже имеют системное действие.
На самом деле это условное, конечно, число. Клинический фармаколог вам грамотно скажет, что полипрагмазия может быть и при применении одного препарата, если он назначен неправильно. А это и есть ненадлежащее назначение — назначение не по показаниям, без учета противопоказаний, функции печени или почек, межлекарственных взаимодействий, генетических особенностей пациентов.
— Вы возглавляете Центр предиктивной генетики, фармакогенетики, персонализированной терапии. Правильно ли я понимаю, что он был создан как раз для того, чтобы наиболее полно развить возможности персонализированного лечения?
— Он был создан год назад в РНЦХ НЦ им. Петровского как один из пяти Центров геномных исследований мирового уровня в рамках федеральной научной программы правительства Российской Федерации, которая называется «Развитие генетических технологий 2019–2030». Этот центр был создан именно под направление «Фармакогенетика», что предполагает использование генетических особенностей людей для персонализации выбора лекарственной терапии.
— Имеются в виду любые лекарства?
— Любые, по самому широкому кругу нозологии. Речь идет и о выборе самих препаратов, и о режимах их дозирования. В клинических рекомендациях, в инструкции всегда есть диапазон и выбора препаратов, и доз. Генетические особенности могут предсказать ту дозу, то лекарство, которое действительно будет эффективно и действительно безопасно.
Цель центра — найти новые, характерные именно для российских пациентов фармакогенетические маркеры ответа на лекарства.
Кроме того, мы создаем «продукты», которые позволяют выявлять эти особенности: это генетические тест-системы на основе ПЦР и секвенирование, с учетом особенностей наших российских пациентов.
— Будущее представляется таким: пациент приходит к врачу, тот проводит ему фармакогенетическое тестирование на восприимчивость, например к психотропному препарату, и его уже не нужно подбирать годами, как это происходит сейчас, и кроме того, значительно снижаются риски побочных реакций.
— Этого мы и хотим достичь. По поводу антипсихотической терапии мы уже получили уникальные результаты — нашли новые, ранее не описанные в мире варианты в генах CYP39A1 и OXTR, проанализировав результаты экзомного секвенирования 318 российских пациентов. В результате мы сформировали выборку, включающую пациентов с различной чувствительностью к антипсихотической терапии. После многоэтапного контроля качества было проанализировано около 24 тысяч генетических вариантов, а с помощью методов машинного обучения удалось выделить наиболее устойчивых фармакогенетических кандидатов, потенциально связанных с развитием терапевтической резистентности именно у российских пациентов.
Полученные результаты пока являются исследовательскими, однако они открывают перспективы для создания фармакогенетических моделей прогнозирования терапевтической резистентности и дальнейшей персонализации лечения психотических расстройств.
— И так вы постепенно будете идти по всем болезням?
— Центр работает по программе, утвержденной Правительством и советом центра, по семи направлениям.
Первое — это кардиология, речь идет о персонализации препаратов, которые применяются при сердечно-сосудистых заболеваниях. Прежде всего антитромботические препараты, то есть те, которые разжижают кровь и предотвращают инфаркты, инсульты, реально снижают сердечно-сосудистую смертность. Как известно, она занимает первое место в структуре смертности населения во всем мире и в Российской Федерации.
Второе направление — психиатрия. Речь идет о персонализированном подборе психотропных препаратов — антидепрессантов и нейролептиков — в зависимости от генетических особенностей на основе фармакогенетического тестирования. Это большой пул не только психиатрических заболеваний, но и пограничных расстройств. Например, лечение посттравматических и постстрессовых расстройств сейчас особенно актуально, в том числе и у ветеранов СВО.
Третье направление — онкология и разработка фармакогенетических подходов, повышение безопасности химиотерапевтических средств.
— Насколько я понимаю, это направление сейчас является наиболее развитым в мире?
— Да, чтобы вылечить рак, пришлось максимально персонализировать лечение. В нашем Центре это направление также активно развивается, в частности мы нашли новые, также ранее не описанные в мире фармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии. Мы изучали пациентов, получавших распространенные схемы лечения с включением фторурацила — FOLFOX, FLOT и FOLFIRINOX (лечение рака желудка, пищевода, поджелудочной железы и колоректального рака), — и сопоставляли их генетические особенности, выявленные с помощью секвенирования ДНК, с тем, как они переносили лечение.
Одной из наиболее интересных и по сути уникальных находок стал ген RAD18. Мы обнаружили вариант этого гена, который оказался связан с повышенным риском осложнений со стороны крови уже в самом начале лечения по схеме FOLFOX у российских пациентов. Связь именно этого варианта с токсичностью FOLFOX ранее не была описана. Поэтому речь идет о новом фармакогенетическом маркере, который в будущем может помочь заранее определять пациентов с повышенным риском осложнений, делать лечение безопаснее, — а значит, пациенты будут к нему привержены, что скажется и на эффективности лечения в целом.
Конечная цель этой работы очень понятна. В идеале перед началом химиотерапии пациент сдает кровь на фармакогенетический тест, а врач получает информацию о том, насколько безопасна для этого конкретного человека выбранная схема лечения, и применяет ее у пациента.
— Четвертое направление?
— Это фармакогенетика боли. Важно не ошибиться в выборе обезболивающих препаратов, особенно послеоперационной, посттравматической боли.
Пятый блок — педиатрический. Изучаются и разрабатываются подходы к персонализации на основе фармакогенетики некоторых орфанных заболеваний, эписиндрома (состояние, при котором возникают приступы, внешне похожие на эпилептические, но имеющие другую природу) и аутоиммунных заболеваний у детей, в том числе псориаза.
Еще два направления — это фтизиатрия (лечение туберкулеза: фармакогенетика позволит сделать лечение противотуберкулезными препаратами более безопасным и эффективным) и офтальмология (фармакогенетика противоглаукомных препаратов и препаратов для лечения возрастной макулярной дегенерации — лекарства будут наиболее эффективно и безопасно предотвращать слепоту).
Кроме того, в рамках программы мы развиваем еще одну очень важную технологию: создание органа на чипе.
— Человеческого органа?
— Да, но речь идет о клетках. Это технология создания органа на чипе, когда на основе полипотентных стволовых клеток выращиваются клетки печени или кишечника. Это нужно для испытаний новых лекарственных препаратов с точки зрения возможного влияния фармакогенетики на их эффективность и безопасность еще до исследований у человека. Представьте, что появилась новая молекула — кандидат в лекарство. Теперь до того, как дать ее человеку, можно спрогнозировать, может ли фармакогенетика повлиять на его эффективность или развитие побочной реакции или нет.
Это уникальная система, и в мире аналогов нет.