Американские биохимики выяснили, почему один из самых многообещающих препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний и аутоиммунных состояний оказался неэффективным в человеческих клетках. Работа опубликована в журнале Nature Chemical Biology (NCB).
Речь идет об ингибиторе H-151, нацеленном на белок STING (Stimulator of Interferon Genes), ключевой элемент врожденного иммунитета. У мышей этот препарат успешно подавлял иммунную гиперактивность и даже помогал восстановить когнитивные функции. Однако в экспериментах с человеческими клетками он не сработал.
«У белка STING у человека отсутствует особая «карманная» структура, необходимая для связывания с H-151. Без этой структуры подогнать молекулу под человеческую версию белка чрезвычайно сложно», — объяснила ведущий автор исследования, профессор Линъинь Ли из Стэнфордского университета (внесен Минюстом в перечень нежелательных в России организаций).
На протяжении многих лет ученые старались активировать путь STING для усиления иммунного ответа против опухолей. Однако все больше данных говорит о том, что его чрезмерная активация может привести к тому, что иммунитет начнет атаковать собственные клетки организма.
Команда Ли решила подойти к проблеме с другой стороны — не активировать, а наоборот, подавлять STING. Для этого они подробно исследовали механизм его включения у человека и обнаружили, что ключевым этапом является олигомеризация — сборка белковых молекул STING в большие комплексы, запускающие иммунный сигнал.
Исследователи разработали молекулу, которая имитирует естественный механизм «самоторможения» STING и мешает ему собираться в активные структуры. Это открывает путь к созданию новых препаратов, способных избирательно блокировать STING и тем самым контролировать аутоиммунные и воспалительные процессы.
«STING должен собраться идеально, чтобы заработать. Это и делает систему такой надежной — случайная активация невозможна. Наше открытие объясняет, почему порог его активации столь высок, и как можно вмешаться в этот процесс», — заключила соавтор статьи, Ребекка Чан.
В дальнейшем ученые планируют адаптировать свой подход для клинического применения, сосредоточив внимание на лечении нейродегенеративных заболеваний, воспалительных патологий и аутоиммунных нарушений.
Ранее было найдено природное вещество, останавливающее распространение раковых клеток.