Биологи Массачусетского технологического института в США выявили клеточный путь, необходимый для метастазирования колоректального рака. Оказалось, что высокожировая диета активирует этот путь через производство жировых молекул — церамидов. Результаты опубликованы в научном журнале Science.
Большинство летальных исходов от рака толстой кишки вызваны распространением опухолевых клеток за пределы кишечника, обычно в печень. Хотя ученые выявили множество генетических мутаций, контроллирующих развитие рака толстой кишки, было неизвестно, что именно заставляет раковые клетки распространяться за пределы кишечника.
В новом исследовании специалисты искали эпигенетические программы, позволяющие раковым клеткам толстой кишки метастазировать. Используя опухолевые органоиды из мышиных моделей и от пациентов, они обнаружили, что метастатические клетки имеют одну ключевую особенность: активацию программы YAP1.
Найденный путь контролируется белком YAP1. В норме он участвует в восстановлении тканей. В кишечнике этот восстановительный ответ идет через редкий, фетальный тип клеток, который обычно появляется лишь ненадолго, чтобы восстановить выстилку кишечника после повреждения. Когда он активируется в раковых клетках, то стимулирует их размножение и миграцию.
В исследованиях на мышах ученые также обнаружили, что раковые клетки у животных на высокожировой диете включали YAP1 в большей степени, чем у мышей на здоровой диете. Высокожировая диета, как выяснили исследователи, запускает активацию ферментов, производящих церамиды — тип липидов. Церамиды затем отпускают молекулярный тормоз, который обычно удерживает YAP1 неактивным, позволяя ему переместиться в ядро и включить целевые гены.
Активация этого набора генов помогает раковым клеткам оторваться от исходной опухоли и распространиться по телу. Для рака толстой кишки наиболее частое место метастазирования — печень, затем легкие.
«Мы нашли путь, который, как мы считаем, поддается медикаментозному воздействию. Если отключить ферменты, производящие церамиды, опухолевые клетки не смогут включить эту восстановительную программу и в значительной степени не смогут дать метастазы в печени», — объяснил профессор Омер Йылмаз, руководивший исследованием.
Чтобы определить, участвует ли YAP1 в метастазировании у людей, исследователи проанализировали данные РНК-секвенирования пациентов с колоректальным раком. Они обнаружили, что YAP1 был более активен в метастатических раковых клетках, а пациенты с более высоким индексом массы тела (ИМТ) показывали более высокую экспрессию генов, активируемых YAP1, чем пациенты с нормальным весом. Пациенты с более высокими уровнями этих генов также имели более низкие показатели выживаемости.
Теперь ученые планируют разработать препараты, ингибирующие два фермента, участвующих в производстве церамидов, — DEGS1 и DEGS2, в надежде, что такие лекарства помогут предотвратить метастазирование рака толстой кишки.
Ранее ученые назвали три типа мясных продуктов, повышающих риск развития рака желудка.