Уиллем Дефо родился в 1955 году в американском Висконсине, он — седьмой ребенок в семье с восемью детьми. В кино актер дебютировал в 1980-м в фильме Майкла Чимино «Врата рая», но кадры с его участием в финальную версию не попали. Однако Дефо не отчаялся и уже через два года сумел заявить о себе благодаря драме Кэтрин Бигелоу «Без Любви».

Закрепив успех участием в «Улицах в огне» и «Жить и умереть в Лос-Анджелесе», актер добился всемирной известности за роль в культовом «Взводе» Оливера Стоуна, вышедшем в 1986 году, которая принесла ему первую в карьере номинацию на «Оскар» (впоследствии он также войдет в шорт-лист претендентов на награду благодаря фильмам «Тень вампира», «Проект Флорида» и «Ван Гог. На пороге вечности», однако заветную статуэтку так и не получит).

На счету Дефо в общей сложности более 100 проектов, включая приключенческую драму «Того», боевик «Человек-паук», где он сыграл Нормана «Зеленого Гоблина» Озборна, «Отель «Гранд Будапешт» Уэса Андерсона, «Последнее искушение Христа» Мартина Скорсезе, «Американский психопат» и многие другие. Последней наиболее заметной ролью Дефо стало его участие в нашумевшем «Маяке», где он составил выдающийся актерский дуэт с Робертом Паттинсоном. 22 июля Уиллем отмечает юбилей — ему исполняется 65 лет.