С точки зрения каждой отдельной клетки, смерть — не такой уж и трагический момент, потому исследующие её учёные не ищут в этом процессе особых мистических составляющих. Правда, кляксу темных пятен, окружающих последний жизненный этап каждой из крошечных автономных составляющих нашего организма, до сих пор окончательно развеять не удается.
Зато каждое очередное открытие в этой области сопровождается грандиозными планами или сделать организм бессмертным, или же заставить умереть все опухолевые и прочие больные клетки. На этот раз японские ученые получили в руки инструмент, с помощью которого можно управлять макрофагами — клетками иммунной системы, очищающими от организм от отживших свой век клеток.
Если на Земле каждую секунду уходят из жизни два человека, то в нашем организме за ту же секунду умирают более миллиона клеток. Но их остатки не только эффективно используются остающимися в живых, но даже не вызывают никаких побочных реакций. А вот если гибель клеток произойдет вдруг по вине бактерий или скальпеля, то очаг «нападения» сразу же окружат клетки первой линии защиты организма, основную долю которых составляют так называемые нейтрофилы иммунной системы.
(inflammatio) – коплексный, местный и общий патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение (alteratio) или действие патогенного раздражителя и проявляющийся в реакциях (exudatio и др.), направленных на устранение продуктов повреждения, а если возможно, то и агентов (раздражителей), а также приводящий к максимальному для данных условий восстановлению (proliferatio и др.) в зоне повреждения.
Внешние признаки воспаления определил уже древнеримский писатель Авл Корнелий Цельс: rubor (краснота), tumor (опухоль, в данном случае припухлость), calor (жар), dolor (боль). Это дополнил Клавдий Гален (130–200 гг. н. э.), добавив functio laesa (нарушение функции).
В месте повреждения расширяются сосуды, вследствие чего увеличивается кровоснабжение, происходит замедление кровотока и как следствие – покраснение, местное повышение температуры, затем увеличение проницаемости стенки капилляров ведёт к выходу лейкоцитов, макрофагов и жидкой части крови (плазмы) в место повреждения – отёк, который в свою очередь, сдавливая нервные окончания, вызывает боль, и всё вместе – нарушение функции. Воспаление регулируют медиаторы воспаления – гистамин, серотонин, непосредственное участие принимают цитокины – брадикинин, калликреин,IL-1 и TNF, система свёртывания крови – фибрин, фактор Хагемана, система комплемента, клетки крови – лейкоциты, лимфоциты (Т и В) и макрофаги. В повреждённой ткани усиливаются процессы образования свободных радикалов.
Как нейтрофилы отличают естественную смерть от «насильственной» — до сих пор оставалось до конца не известным, хотя ученые и нашли некоторые структуры, способные в этом участвовать.
Во-первых, это так называемые Toll-подобные рецепторы, связывающиеся с отдельными биологическими молекулами, в том числе высвобождающимися при гибели клеток. Среди них цепочки нуклеиновых кислот, липополисахариды и небольшие комплексы белков, ДНК и РНК, из которых сформированы рибосомы и хромосомы.
Вторая группа рецепторов, находящаяся под подозрением у ученых, — С-лектины, открытые больше века назад у растений. Эти молекулы межклеточного взаимодействия лишь недавно стали действительно универсальным классом, когда их обнаружили и у человека, и у других лабораторных животных. Как и Toll-подобные рецепторы, в зависимости от типа они распознают не только сложные углеводы, но и разнообразные молекулы, среди которых и маркеры «вынужденной гибели».
Такаси Сайто и его канадские и японские коллеги выяснили, какому именно лектину мы обязаны выраженными воспалительными реакциями.
Ученые исследовали роль целой группы генов, располагающихся на 6-й мышиной и 12-й человеческой хромосомах, и нашли тот, что кодирует рецептор Mincle, располагающийся исключительно на макрофагах.
Именно Mincle позволяет макрофагам распознавать убитые, а не просто погибшие от старости клетки.
В отсутствие этого рецептора нейтрофилы были не способны реагировать на «трупы» и, как следствие, отправлять соответствующий сигнал дальше по цепочке, привлекая все больше и больше иммунокомпетентных клеток.
представляет собой важную особенность клеточного звена врождённого иммунитета, которую осуществляют клетки, называемые фагоцитами, которые «заглатывают» чужеродные микроорганизмы или частицы. Фагоциты обычно циркулируют по организму в поисках чужеродных материалов, но могут быть призваны в определенное место при помощи цитокинов. После поглощения чужеродного микроорганизма фагоцитом он оказывается в ловушке внутриклеточного пузырька, который называется фагосомой. Фагосома сливается с другим пузырьком – лизосомой, в результате чего формируется фаголизосома. Микроорганизм погибает под воздействием пищеварительных ферментов, либо в результате дыхательного взрыва, при котором в фаголизосому высвобождаются свободные радикалы.
Фагоцитоз эволюционировал из способа получения захвата питательных веществ, но эта роль у фагоцитов была расширена, став защитным механизмом, направленным на разрушение патогенных возбудителей. Фагоцитоз, вероятно, представляет собой наиболее старую форму защиты макроорганизма, поскольку фагоциты обнаруживаются как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных.
К фагоцитам относятся такие клетки, как мононуклеарные фагоциты (в частности – моноциты и макрофаги), дендритные клетки и нейтрофилы. Фагоциты способны связывать микроорганизмы и антигены на своей поверхности, а затем поглощать и уничтожать их. Эта функция основана на простых механизмах распознавания, позволяющих связывать самые разнообразные микробные продукты, и относится к проявлениям врождённого иммунитета. С появлением специфического иммунного ответа мононуклеарные фагоциты играют важную роль в его механизмах путём представления антигенов T-лимфоцитам. Для эффективного уничтожения микробов фагоцитам требуется активация.
Нейтрофилы и макрофаги представляют собой фагоциты, которые путешествуют по организму в поисках проникших сквозь первичные барьеры чужеродных микроорганизмов. Нейтрофилы обычно обнаруживаются в крови и представляют собой наиболее многочисленную группу фагоцитов, обычно представляющую около 50%-60% общего количества циркулирующих лейкоцитов. Во время острой фазы воспаления, в частности, в результате бактериальной инфекции, нейтрофилы мигрируют к очагу воспаления. Этот процесс называется хемотаксисом. Они обычно являются первыми клетками, реагирующими на очаг инфекции. Макрофаги представляют собой клетки многоцелевого назначения, обитающие в тканях и производящие широкий спектр биохимических факторов, включая ферменты, белки системы комплемента и регуляторные факторы. Кроме того, макрофаги выполняют роль уборщиков, избавляя организм от «изношенных» клеток и другого мусора, а также роль антиген-презентирующих клеток, активирующих звенья приобретённого иммунитета.
Дендритные клетки представляют собой фагоциты в тканях, которые соприкасаются с внешней средой, то есть расположены они, главным образом, в коже, носу, лёгких, желудке и кишечнике. Они названы так, поскольку напоминают дендриты нейронов наличием многочисленных отростков, однако дендритные клетки никоим образом не связаны с нервной системой. Дендритные клетки служат связующим звеном между врождённым и приобретённым иммунитетом, поскольку они представляют антиген T-клеткам, одному из ключевых типов клеток приобретённого иммунитета.
Здесь ученым было достаточно воспользоваться знаниями, полученными еще в университете. Уже более полувека учёным известно, что клетки до последней секунды «остаются верными организму». Радиация, высокие температуры, химические и биологические яды могут привести к необратимым изменениям генома, и контакт здоровых клеток с этой «информацией» ни к чему хорошему не приведет. Именно поэтому даже немного поврежденные клетки сначала уничтожают своё ядро и уже после этого распадаются на отдельные части. И уж тем более ядро будет уничтожено, если клетка погибла по своей воле, решив уступить в старости место молодым.
А вот если на это не остается времени, то в организм попадают неизмененные внутриядерные частицы, и становящиеся «уликами» для нейтрофилов.
Как выяснил Сайто, в случае с Mincle ими являются белки, вместе с ДНК образующие хромосомы. С деталями исследования можно ознакомиться в последнем выпуске Nature Immunology.
Хотя ученые и не доказали участия системы Mincle в патологических процессах вроде аутоиммунного воспаления или аллергии, теперь у них есть инструмент, позволяющий остановить воспаление ещё на первом этапе, предотвратив массовую миграцию иммунных клеток и так знакомые всем «боль, красноту и температуру». Впрочем, если пользоваться этим тонким инструментом как молотком, можно полностью лишить организм возможности бороться с инфекциями.
