МикроРНК затянули рубцы на сердце

Короткая цепочка РНК восстановила повреждённое сердце

Инфаркт провоцирует не гибель клеток сердечной мышцы, а чрезмерное развитие соединительной ткани. При сердечной недостаточности исчезают молекулы, сдерживающие это развитие, и, чтобы восстановить сердце, учёные просто ввели их искусственно.

Регулярные пробежки, плавание, закаливание и дыхательная гимнастика — отличная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. К счастью для ученых, в ближайшем будущем не рискующих остаться без дела, мало у кого находится время или, что больше похоже на правду, сила воли для того, чтобы следовать этим простым правилам.

Добавьте первое место в рейтинге причин смерти и общечеловеческий интерес к главной мышце нашего организма, и у вас не возникнет никаких вопросов о том, почему именно сердечной недостаточности посвящено такое количество как непроходимо «фундаментальных», так и чисто клинических работ. Причем непосредственная мишень для воздействия лекарства зачастую определяется эпохой: лет 20 назад умы будоражили активные формы кислорода и закись азота, потом им на смену пришли стволовые клетки, а теперь никуда не деться от разнообразных регулирующих цепочек РНК.

Стефан Энгельгардт и его американские и немецкие коллеги не стали исключением: сначала они обнаружили в сердце микроРНК-21, а потом воспользовались ею для профилактики сердечной недостаточности.

МикроРНК

короткие последовательности из 20-25 рибонуклеотидов, основной функцией которых является подавление трансляции определенных матричных РНК (мРНК), что приводит к остановке синтеза белка. В течение многих лет они привлекают интерес научного мира, являясь одним из основных регуляторов экспрессии генов.

Считается, что микроРНК связываются с нетранслируемыми областями мРНК, расположенных на 3' конце, что справедливо для большинства микроРНК. Исключений из этого правила очень немного. Вместе с тем вопрос о мишенях микроРНК остается крайне важным, так как детальное знание о механизмах их действия в каждом конкретном случае совершенно необходимо для понимания регуляции экспрессии генов, что неразрывно связано со всеми процессами, происходящими в клетке – как нормальными, так и патологическими.

С самого начала своей работы авторы публикации в Nature обратили пристальное внимание не только на мышечные клетки, кардиомиоциты, но и на окружающие их фибробласты — клетки соединительной ткани, образующей не только связки, сухожилия, фасции, но и «каркас» различных внутренних органов. Благодаря способности фибробластов делиться и даже немного мигрировать глубокие порезы достаточно быстро затягиваются, а обширные повреждения слизистых в желудке или в носу не становятся «воротами» для инфекций.

А вот печени или сердцу эти «умения» фибробластов на пользу не идут. При инфаркте или циррозе область дефекта заполняется не кардиомиоцитами и гепатоцитами соответственно, а фибробластами, формирующими своеобразный рубец. Однако такое рубцевание может происходить и постепенно, когда «сеть» фибробластов по тем или иным причинам усиливается, потихонечку вытесняя аборигенные клетки. В результате функциональные способности сердца ослабляются, а риск возникновения «кризисной» ситуации нарастает.

врез №
skin: article/incut(default)
data:

{
    "_essence": "test",
    "click": "on",
    "id": "2856392",
    "incutNum": 2,
    "repl": "<2>:{{incut2()}}",
    "uid": "_uid_2900938_i_2"
}

Энгельгардт и его коллеги обнаружили, что у мышей с сердечной недостаточностью на ранней стадии, развивающейся так же как и у людей, в клетках сердца значительно повышен уровень микроРНК-21. Когда ученые «разделили» сигнал, то обнаружили что непосредственно в мышечных клетках количество этой РНК минимально, а наблюдаемый суммарный эффект достигается за счет редких фибробластов.

Зачем это нужно последним, стало ясно после нескольких экспериментов in vitro: как и у любой другой микроРНК, у миРНК-21 есть своя мишень — ген, работу которого она блокирует. В случае миРНК-21 это ген Spry1, выключение которого защищает клетку от программируемой гибели — апоптоза и даже способствует делению себе подобных за счет продукции сигнальных молекул — факторов роста.

В фибробластах здорового сердца миРНК-21 отсутствует, что поддерживает их популяцию стабильной, но стоит заблокировать работу Spry1 (что происходит, например, при недостатке кровоснабжения), как они тут же начинают делиться, даже, казалось бы, не в самых благоприятных условиях. В результате и без того ограниченные ресурсы расходуются не на поддержание работы кардиомиоцитов, а на формирование «сети» фибробластов, что и приводит к дальнейшей гибели мышечных клеток.

врез №
skin: article/incut(default)
data:

{
    "_essence": "test",
    "click": "on",
    "id": "2898274",
    "incutNum": 3,
    "repl": "<3>:{{incut3()}}",
    "uid": "_uid_2900938_i_3"
}

Точно такая же картина развивается при искусственной частичной перевязке аорты — самого крупного у млекопитающих сосуда, выходящего из левого желудочка сердца. Пострадавших в результате этой операции мышей ученые решили лечить антагонистом миРНК-21 — короткой комплементарной цепочкой, способной прочно связываться с ней и полностью её блокировать. Немного модифицировав олигонуклеотид для того, чтобы он мог проникнуть через клеточную мембрану, Энгельгардт и коллеги ввели соответствующую дозу внутривенно.

У тех, кто получил лечение, сердце восстановилось.

В отличие от контрольной группы.

Тем самым ученые не только получили новый метод лечения, но и доказали новую схему развития заболевания, принципиально отличающуюся от сегодняшних взглядов, согласно которым ведущую роль играют уменьшающиеся и умирающие кардиомиоциты, место которых занимают фибробласты. Согласно новой схеме, которую ещё предстоит неоднократно проверить, фибробласты сами решают, когда им делиться и вытеснять мышечные клетки.

Клинических испытаний, впрочем, пока ждать не стоит: ещё предстоит проверить, насколько эта схема универсальна и справедлива ли она для людей.