Нобелевская ассамблея Каролинского института присудила Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 2025 год американцам Мэри Брунков, Фреду Рамсделлу и японцу Шимону Сакагучи за их открытия в области периферической иммунной толерантности, которая не дает иммунитету атаковать клетки собственного организма.
Раскрыли тайны иммунитета
Сахарный диабет I типа, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз — это аутоиммунные заболевания, которые возникают, когда собственный иммунитет организма повреждает свои же клетки, спутав их с чужеродными и опасными. Лауреаты, получившие Нобелевскую премию в 2025 году, установили, что внутри иммунитета действуют еще и регуляторные Т-клетки, которые контролируют сам иммунитет, — именно они не дают иммунным клеткам атаковать наш собственный организм.
T-клетки – это одна из основополагающих линий адаптивного или приобретенного иммунитета, который формируется после встречи организма с патогенами. Примеры адаптивного иммунитета — невосприимчивость к инфекциям после перенесенного заболевания (постинфекционный иммунитет), поствакцинальный иммунитет.
«Долгое время ученые считали, что за предотвращение аутоиммунной реакции отвечает негативный отбор в тимусе (или вилочковой железе — органе иммунной системы, расположенном в верхней части грудной клетки; именно там вырабатываются иммунные клетки), который уничтожает все антигены, — это клеточные рецепторы, которые потенциально могут реагировать на собственные белки, пептиды и пр. Лауреаты обнаружили, что не все клетки, которые реагируют на «своих», умирают. Тимус, как выяснилось, продуцирует некоторое количество регуляторных Т-клеток, о которых ранее не было известно, и которые уничтожают антигены. Если обычные Т-клетки – это полиция, которая отлавливает преступников, то регуляторные клетки – служба внутреннего надзора, которая контролирует самих полицейских и уничтожает те Т-клетки, которые осуществляют произвол», — рассказал «Газете.Ru» руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков.
По его словам, в норме любая иммунная реакция на самом деле сопровождается развитием аутоиммунитета, но аутоиммунитет в значительной степени гасят Т-регуляторные клетки. Однако при аутоиммунных заболеваниях у людей может отсутствовать или сбоить эта система внутренней безопасности.
Практическое применение
Благодаря этому открытию и последующим глубоким исследованиям регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) в ближайшие 5-10 лет могут появиться препараты и технологии для лечения аутоиммунных заболеваний: от рассеянного склероза, диабета I типа, ревматоидного артрита и многих других.
«Сейчас заходят на клинические испытания первые методы Treg-TCR-T терапии (Т-клеточный рецептор трансдуцируется в собственные Treg пациента — инновационный метод клеточной терапии). Вы берете Т-клеточный рецептор, который распознает наш собственный антиген, на который мы не хотим, чтобы организм реагировал агрессивно. Вы помещаете генетический код этого образца рецептора в регуляторные элементы Т-лимфоцитов клеток пациента и возвращаете их обратно. Теперь эти клетки знают свою работу — специфичны к конкретному антигену. Вы их «научили», – объясняет заведующий отделом Геномики адаптивного иммунитета ИБХ РАН, директор НИИ трансляционной медицины РНИМУ имени Н.И. Пирогова, профессор Сколтеха Дмитрий Чудаков.
По словам Чудакова, эта технология, которая сейчас только начинает внедряться в клиническую практику, имеет огромный потенциал. Она основана на концепции регуляторных Т-клеток, за которую ученые получили Нобелевскую премию. Невозможно также не упомянуть работы нашего соотечественника Александра Руденского — это колоссальный вклад в исследование регуляторных Т-лимфоцитов, безусловно нобелевского уровня.
Есть другое направление разработки — толерогенные вакцины.
«Это вакцина-наоборот, которая приводит к формированию клональной памяти регуляторных Т-клеток, которые защищают нас от ответа на эти антигены. Такие вакцины могут позволить лечить аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания. И эти разработки тоже основаны на регуляторных Т-клетках», – говорит Чудаков.
Также недавно — в 2018 году — была получена Нобелевская премия за чекпойнт-ингибиторы для терапии онкологических заболеваний. В случае терапии онкозаболеваний одна из задач врачей – подавить активность периферических регуляторных Т-лимфоцитов (так работают иммунотерапевтические антитела к CTLA4, ключевой молекуле регуляторных Т-лимфоцитов) с тем, чтобы позволить эффекторным Т-клеткам атаковать опухоль. Так что иммунотерапия рака сильно взаимосвязана с открытием нобелиатов 2025 года.
В России также ведутся исследования новых терапевтических методов, связанных с задействованием регуляторных Т-клеток.
«Наш коллектив в Пироговском университете занимается исследованием и разработками на основе регуляторных Т-лимфоцитов, в частности в рамках текущего гранта РНФ. Исследования клинической применимости регуляторных Т-лимфоцитов ведутся в Рогачевском центре. При трансплантации клеток крови могут возникать реакции трансплантат против хозяина. И для того, чтобы такой реакции не возникало, тоже нужны регуляторные Т-клетки», – рассказал Чудаков.
Регуляторные Т-клетки изучают также в МФТИ, МГУ им.Ломоносова и университете «Сириус».
Нобелиаты и их путь
«Очень жаль, что в число номинантов не вошел Александр Руденский, — это ученый российского происхождения, у него было большое количество статей, посвященных этой теме, точно не меньше, чем у Сакагучи, если не больше. Он открыл почти все в этой области, и это очень странно, что Руденского не номинировали. Я бы дал премию Руденскому и Сакагучи. Его исключение из лауреатов говорит о том, что премия политизирована», — добавил Волчков.
Вклад Руденского также упомянули Дмитрий Чудаков и заведующая кафедрой иммунологии МГУ имени М.В. Ломоносова Мария Лагарькова. Оба эксперта выразили большое сожаление о том, что в число лауреатов не вошел Александр Руденский.
Руденский начал свой научный путь примерно в то же время, что и Шимон Сакагучи. В 1995 году он сделал свое первое ключевое открытие, описав ранее неизвестный класс иммунных клеток, которые защищают организм от аутоиммунных заболеваний. Мэри Брунков и Фред Рамсделл сделали еще одно важное открытие в 2001 году, когда представили объяснение того, почему определенная порода мышей особенно уязвима к аутоиммунным заболеваниям. Они обнаружили, что у мышей есть мутация в гене, который они назвали FOXP3. Они также показали, что мутации в человеческом эквиваленте этого гена вызывают серьезное аутоиммунное заболевание — IPEX (Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии) — редкое тяжелое наследственное заболевание. Характеризуется нарушением функций иммунной системы, аутоиммунным поражением эндокринных органов и кожи.
Через два года после этого Шимон Сакагучи смог связать эти открытия. Он доказал, что ген FOXP3 управляет развитием клеток, которые он идентифицировал в 1995 году. Эти клетки, которые теперь известны как регуляторные Т-клетки, контролируют другие иммунные клетки и обеспечивают толерантность нашей иммунной системы к собственным тканям.
Открытие лауреатов может ускорить разработку методов лечения рака и аутоиммунных заболеваний, а также привести к более успешным результатам трансплантации. Некоторые из новых методов лечения, основанных на этом открытии, сейчас проходят клинические испытания.
Пошел против течения
Шимон Сакагучи получил степень доктора медицины в 1976 году и докторскую степень в 1982 году в Университете Киото, после этого он продолжил обучение, а затем работал в США. В 1991 году ученый вернулся в Японию и продолжил свои иммунологические исследования. С 1998 по 2011 год он был профессором и заведующим кафедрой экспериментальной патологии Института передовых медицинских наук Киотского университета и несколько лет занимал должность директора института. В 2011 году его лаборатория переехала в Университет Осаки, где он занял нынешнюю должность заслуженного профессора Университета Осаки.
«Я поступил в аспирантуру в 1977 году, и многие из исследователей в то время занимались вопросом о том, как иммунная система отличает нормальные клетки от чужеродных. Хотя существовало несколько теорий, меня больше всего заинтересовала та, которая предполагала, что самореактивные лимфоциты всегда присутствуют в организме, но они обычно подавлены. Когда этот хрупкий баланс нарушается, развивается аутоиммунное заболевание. Эта теория была самой непопулярной среди иммунологов, но я решительно поддержал ее, основываясь на некоторых экспериментах, проведенных на мышах. Но чтобы доказать это, мне нужно было четко определить неизвестные Т-клетки, которые подавляют иммунные реакции», — вспоминает ученый в 2022 году, когда давать интервью Thermo Fisher Scientific.
Несмотря на непопулярность интересовавшей его теории Сакагучи не переставал работать над ней. По его словам, главное в его работе — терпение, именно оно помогает найти правильные ответы на все вопросы.
«Мне кажется, самое главное — это задавать правильные вопросы и проявлять терпение. Я сам заинтересовался иммунной системой и микробами, триггерными реакциями на опухолевые клетки, трансплантацией органов и самим механизмом, который способен излечивать аутоиммунные заболевания. Что действительно важно, так это задать хороший вопрос и пытаться найти на него ответ, используя современные технологии», — говорил в 2023 году изданию The Debrecen Sun ученый.
Русский след в американской иммунологии
Фредерик Рамсделл (Fred Ramsdell) — американский иммунолог. Родился 4 декабря 1960 года в Элмхерсте, штат Иллинойс. О ранних годах жизни ученого мало что известно. Рамсделл окончил Калифорнийский университет в 1983 году, получив степень бакалавра по биологии, а пять лет спустя защитил докторскую диссертацию по иммунологии.
В 2017 году Рамсделл совместно с Шимоном Сакагучи и российским ученым Александром Руденским получил премию Крафорда за исследования в области полиартрита. Интересно, что в 2015 году одним из главных претендентов на медицинского «Нобеля» стал проживающий в США российский ученый Александр Руденский. Открытия Руденского и его коллег позволяют понять, как при реакции иммунитета на инфекции возникают аллергия, воспалительные процессы, аутоиммунные заболевания. Но главное — как эти процессы связаны с возникновением онкологических заболеваний. Однако ни в 2015, ни 10 лет спустя в 2025 году Нобелевский комитет не оценил работ Руденского, отдав предпочтение его коллегам.
Личная жизнь ученого мало освещается в социальных сетях. Также Рамсделл не разглашает информацию о своем семейном положении. На фото профиля в LinkedIn ученый изображен со своей собакой.
Темная лошадка
Мэри Брунков долгое время работала в области промышленных биотехнологий в компании Celltech R&D в Ботелле (штат Вашингтон). Однако в 2009 году присоединилась к Institute for Systems Biology (ISB), где проводила генетические исследования. Именно благодаря им ученая получила мировую известность: она смогла идентифицировать ген, позже названный FOXP3, как причину развития аутоиммунного заболевания мышей.
О личной жизни Мэри Брунков ничего не известно, кроме того, что она координирует несколько проектов, которые посвящены выявлению ранних сигналов ухудшения здоровья, еще до появления симптомов.
