Почему туберкулез еще не победили?
Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое бактериями рода Mycobacterium. Этот микроорганизм весьма устойчив в окружающей среде: в условиях умеренного и влажного климата он остается жизнеспособным в течение года. Открытие 24 марта 1882 года возбудителя туберкулеза стало большим прорывом в науке и медицинской практике, однако до сих пор ученые не смогли победить эту болезнь. По данным ВОЗ, в мире туберкулезом ежедневно заболевают почти 30 тыс. человек, а умирают от него каждые сутки 4 тыс. пациентов. Причин, из-за которых туберкулез остается непобедим, несколько.
«Дело в том, что его возбудитель Mycobacterium tuberculosis — очень сложный и неудобный противник. Во-первых, у этой бактерии необычная, богатая липидами клеточная оболочка, которая ограничивает проникновение большинства препаратов. Во-вторых, бактерия растет медленно, а значит, многие антибиотики действуют на нее хуже и медленнее (действие ряда антибиотиков связано с процессом деления клетки-мишени). Кроме того, в организме человека эта бактерия существует в разных состояниях: часть клеток активно делится, часть переходит в малоактивное или «дремлющее» состояние в очагах воспаления и гранулемах. Такие субпопуляции переживают терапию гораздо лучше. Именно поэтому туберкулез требует комбинаций препаратов и длительных режимов лечения», — рассказал «Газете.Ru» Денис Кузьмин, директор Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ.
Хотя в России число больных туберкулезом и умерших из-за него с каждым годом все меньше, многие заражаются так называемыми устойчивыми формами болезни.
Микробактерия туберкулеза успешно приспособилась ко многим видам препаратов и выработала устойчивость к ним. Некоторые из пациентов уже изначально заражаются лекарственно устойчивой формой туберкулеза.
Как отметил Кузьмин, каждый третий случай заболевания туберкулезом в России связан с устойчивыми к антибиотикам штаммами МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ. Они устойчивы как минимум к двум основным препаратам – изониазиду и рифампицину. Хуже того, существует штамм ШЛУ-ТБ — широко лекарственно-устойчивый туберкулез, для которого эффективных препаратов уже почти нет.
«Сегодня туберкулез лечат не одним препаратом, а комбинацией нескольких средств, потому что монотерапия быстро приводит к отбору устойчивых микобактерий. При обычном, лекарственно-чувствительном туберкулезе взрослый пациент принимает комбинацию из трех–четырех таблеток ежедневно в течение четырех–шести месяцев — это стандарт, действующий десятилетиями. Хотя в 2024 году ведущие мировые организации впервые официально рекомендовали сократить курс до четырех месяцев для части пациентов. Однако даже эти длительные курсы работают не всегда», — объяснил ученый.
Что делать, если антибиотики не работают?
Резистентность туберкулеза подталкивает ученых к поискам новых методов лечения болезни. Как рассказала «Газете.Ru» врач-фтизиатр, ассистент кафедры фтизиатрии Пироговского Университета Анна Абрамченко, сейчас в мире разрабатывается более 40 соединений, которые находятся на разных фазах клинических исследований и потенциально могут стать препаратами для борьбы с туберкулезом.
«К ним относятся как совершенно новые химические соединения, так и изомеры уже существующих. Кроме того, исследователи изучают бактериофаги — вирусы, которые проникают в клетки бактерий, разрушают их изнутри, не затрагивая клетки организма. На базе НМИЦ фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний Минздрава России на сегодняшний день успешно разрабатывается липосомальный микобактериофаг, который увеличивает эффективность уничтожения микобактерий независимо от их устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Учеными доказана эффективность липосомального препарата на модели туберкулезной инфекции у мышей», — рассказала Абрамченко.
Однако, как отметил фармаколог, директор по экономике здравоохранения «Р-Фарм» Александр Быков, бактериофаги пока не могут быть использованы на практике.
«Изучение бактериофагов ведется уже более 100 лет, с момента их открытия в начале XX века. Сегодня интерес к бактериофагам в терапии туберкулеза растет — проводятся международные и российские исследования, изучаются микобактериофаги и их активность против возбудителя. Однако на сегодняшний день это остается исследовательским направлением, так как фаготерапия не входит в клинические рекомендации, а большинство данных ограничено лабораторными и ранними экспериментальными работами», — объяснил Быков.
Новые вакцины
Одно из важнейших направлений — это противотуберкулезные вакцины, — отметила Абрамченко.
Две вакцины — одна для лечения (GamLTBvac), а вторая для профилактики (GamTBvac) — сейчас проходят испытания в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.
«Вакцины, разрабатываемые институтом им. Н.Ф. Гамалеи, являются субъединичными. Это значит, что они содержат только специфические фрагменты (субъединицы) вируса или бактерии, которые распознает иммунная система. После введения вакцины антигены запускают выработку антигенспецифических антител, которые отвечают за распознавание и нейтрализацию чужеродных веществ. Обе вакцины показали высокую эффективность в доклинических исследованиях, сейчас вакцина для профилактики находится на третьей фазе клинического исследования. Фтизиатрическое сообщество с нетерпением ждет их внедрение в рутинную врачебную практику как одну из возможностей в борьбе с туберкулезом», — добавила Абрамченко.
В мире также активно ведется работа по созданию новых противотуберкулезных вакцин. По состоянию на август 2024 года в клинической разработке находилось 15 вакцин-кандидатов: четыре в I фазе, пять во II фазе и шесть в III фазе. Особое внимание заслуживает мРНК-вакцина против туберкулеза, находящаяся в I фазе клинических испытаний, отметил Кузьмин.
Новые антибиотики
Ученые также активно ищут другие новые антибиотики.
Как отметил Кузьмин, основной надеждой врачей остаются грибы – главный источник новых антибиотиков. Они производят огромное количество вторичных метаболитов, помогающих защищать территорию и конкурировать с другими микроорганизмами, в том числе с бактериями.
«Исторически именно грибные метаболиты дали нам пенициллины и цефалоспорины – антибиотики, которые фактически перевернули клиническую медицину. Грибы могут стать источником новых молекул, эффективных против возбудителей туберкулеза. Уже известны многочисленные «грибные» соединения с антимикобактериальной активностью, особенно среди морских и экстремофильных грибов. Но между интересной активностью «на чашке Петри» лабораторный сосуд, используемый для исследований и новым лекарством – огромная дистанция: необходимо оценить токсичность, фармакокинетику, проникновение в очаги инфекции, работу в комбинациях, а также провести многолетние клинические испытания», — объяснил Кузьмин.
Работа в этом направлении ведется и в МФТИ. По словам Кузьмина, ученые создают антибиотики нового типа на основе производных трифенилфосфония.
«Эти соединения используют разницу электрического потенциала между бактериальной и человеческой клеткой, чтобы избирательно уничтожать возбудителя туберкулеза. При этом клетки организма остаются защищенными. Также в МФТИ расшифровали структуру белка Rv1819, с помощью которого возбудитель туберкулеза импортирует из окружающей среды витамин В12, необходимый для размножения. У человека механизм транспорта этого витамина устроен иначе, поэтому белок микобактерии становится перспективной мишенью для новых лекарств. В настоящее время ведется активная разработка лекарств, направленных как на этот белок, так и на другие недавно выявленные молекулярные мишени», — заключил специалист.
Мировой альянс по борьбе с туберкулезом (TB Alliance) в данный момент испытывает новый антибиотик сорфеквилин. По результатам второй фазы клинических испытаний, препарат способен эффективно подавлять туберкулез, стойкий к действию уже существующих лекарств, и при этом уничтожает инфекцию быстрее, чем другие препараты. Третья фаза испытаний сорфеквилина идет прямо сейчас.
Такие работы дают надежду на то, что цели Всемирной организации здравоохранения по искоренению туберкулеза к 2050 году во всех уголках земного шара (под ликвидацией заболевания ВОЗ понимает снижение заболеваемости до менее чем 10 случаев на 100 тыс.) вполне достижимы.
Ключ к победе
По мнению ученых, чтобы победить туберкулез, нужен не один прорыв, а группа мер.
Во-первых, необходимо совершенствовать поиск молекул, например, при помощи ИИ, который может предсказать взаимодействие между генами и противотуберкулезными препаратами, что позволяет ускорить поиск эффективных молекул.
Во-вторых, важны режимы, а не только отдельные препараты. Нужны комбинации, которые одновременно убивают активно растущие и малоактивные популяции, проникают в гранулемы и сокращают длительность лечения.
В-третьих, нужна быстрая диагностика устойчивости. Чем быстрее врач понимает профиль резистентности, тем меньше шансов на неэффективное лечение и дальнейший отбор устойчивых штаммов.
В-четвертых, нужны новые вакцины. Единственная существующая вакцина — БЦЖ, созданная еще в 1921 году, — хорошо защищает детей от тяжелых форм туберкулеза, но почти не защищает взрослых от легочного туберкулеза — самой распространенной формы.
И, наконец, в-пятых, важны экономические стимулы. Для фармацевтической индустрии разработка антибиотиков и противотуберкулезных препаратов часто менее привлекательна, чем создание лекарств от хронических заболеваний. Поэтому нужны механизмы стимулирования научных разработок, государственная и международная поддержка, а также специальные клинические дизайны, позволяющие эффективно проверять сложные режимы лечения.
