История вопроса
Мужские оральные контрацептивы впервые были разработаны в 1950-х годах в Нью-Йорке. Изначально ученые исследовали препарат WIN 18446, который предназначался для борьбы с глистами. В ходе эксперимента на мышах выяснилось, что препарат оказался неэффективным против паразитов, однако исследователи заметили необычное явление: мыши продолжали спариваться, но не производили потомство. Оказалось, что у самцов значительно снизилось количество сперматозоидов. После прекращения использования препарата процесс созревания сперматозоидов вернулся к норме.
После этого начались испытания препарата на людях — в те годы это была обычная практика, и участвовали в них заключенные. Исследования показали, что препарат безопасен и эффективен: количество сперматозоидов уменьшалось до уровня, при котором зачатие становилось невозможным. Однако вскоре один из участников эксперимента пронес контрабандой бутылку алкоголя, выпил ее после отбоя, и у него сразу же возникли серьезные побочные эффекты: тошнота, рвота, учащенное сердцебиение и обильное потоотделение. Ученые не смогли сразу объяснить, почему препарат несовместим с алкоголем, но стало очевидно, что WIN 18446 не имеет шансов на успех: мужчины вряд ли откажутся от употребления алкоголя ради контроля над рождаемостью.
В 1960-х годах появились женские оральные контрацептивы, и проблему с мужскими таблетками никто решать не стал. Сегодня ученые уже знают, почему WIN 18446 был несовместим с алкоголем: все дело в ферментах альдегиддегидрогеназа (ALDH). Одна из форм ALDH блокирует образование зрелых сперматозоидов, а другая отвечает за нормальную переработку алкоголя в печени. WIN 18446 блокировал обе формы, что и делало аклоголь токсичным. По сути, первый мужской оральный контрацептив работал как двойная кодировка: и от зачатия, и от алкоголизма.
И хотя ученые уже знают механизм работы вещества, и могли бы его скорректировать, заниматься этим никто так и не стал.
В 2000-х годах ученые предложили использовать гормональные препараты для контроля рождаемости у мужчин. Фармацевтические компании провели исследование, в котором участвовали 300 человек. Им ввели имплантаты с прогестероном и инъекции тестостерона для снижения количества сперматозоидов.
Несмотря на успешное снижение фертильности, у испытуемых наблюдались побочные эффекты: прыщи, увеличение веса и перепады настроения. Однако главной проблемой стало неудобство использования имплантатов по сравнению с ежедневным приемом таблеток, которые женщины используют для контрацепции. Компании не увидели финансовой выгоды от продажи мужских противозачаточных.
Это химическая кастрация!
Тем не менее, мужские оральные контрацептивы продолжают разрабатывать. Как объяснил «Газете.Ru» врач-уролог, онколог ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ, ассистент кафедры урологии и андрологии имени академика Н.А. Лопаткина Пироговского Университета Александр Неменов, ученые работают над двумя принципиально разными классами таблеток: гормональными и негормональными.
«Гормональные препараты, в частности DMAU и 11β-MNTDC, временно подавляют сигналы гипофиза. Вследствие этого в яичках снижается выработка тестостерона, необходимого для образования сперматозоидов. При этом препарат должен обеспечивать андрогенное действие в остальных тканях организма, чтобы сохранялись половая функция, мышечная и костная ткань и другие обычные эффекты мужских половых гормонов. Негормональный кандидат YCT-529 действует иначе: он блокирует рецептор ретиноевой кислоты типа альфа, участвующий в созревании сперматозоидов в яичке. Он не предназначен для снижения уровня тестостерона. Первая фаза исследования YCT-529 включала лишь 16 мужчин, получивших однократные дозы; она оценивала переносимость, а не способность предотвращать беременность. Направление мужской оральной контрацепции имеет научную основу, но находится на стадии клинической разработки, а не готовой медицинской практики», — заметил Неменов.
Причем, по его словам, важно понимать, что гормональная контрацепция не является «химической кастрацией», как можно было бы подумать.
«Контрацептивная гормональная схема преследует другую цель: обратимо снизить образование сперматозоидов, сохраняя андрогенное действие вне яичек. Однако это различие не отменяет необходимости тщательно изучать гормональные, метаболические, сердечно-сосудистые и психоэмоциональные эффекты каждого конкретного препарата. Еще одно представление о том, что мужская таблетка одновременно защищает от рака предстательной железы, акне, усиленного роста волос на теле или андрогенетической алопеции, не имеет клинического доказательства. Ни один разрабатываемый мужской контрацептив не показан для профилактики рака предстательной железы или лечения кожных и волосяных изменений», — объяснил врач.
Пока ни один мужской оральный контрацептив пока не зарегистрирован для клинического применения и не продается на рынке, и назвать дату появления препарата невозможно.
«Назвать достоверный год появления мужской таблетки в аптеке пока нельзя. Для выхода на рынок предстоит получить убедительные данные об эффективности, длительной безопасности и обратимости действия, а затем пройти регуляторную оценку. Даже успешное завершение очередного исследования не равно разрешению на продажу. Поэтому я бы говорила о перспективном направлении, уже дошедшем до испытаний у людей, но не обещала пациентам препарат к определенной дате. Важно не только временно подавить образование сперматозоидов, но и обеспечить надежную защиту от беременности, приемлемую безопасность при длительном приеме и восстановление репродуктивной функции после отмены. Обнадеживающий результат небольшого исследования еще не означает, что препарат готов к продаже», — заметила врач-уролог, научный руководитель Uroweb.ru Виктория Шадеркина.
Также она отметила, что исследователи должны оценивать не только гормоны и показатели спермы, но и самочувствие, сексуальную функцию и безопасность длительного приема.
«Сохранение сексуальной функции нельзя гарантировать каждому мужчине: в раннем исследовании 11β-MNTDC часть участников сообщала о снижении либидо и изменениях эректильной или эякуляторной функции. Негормональные кандидаты действуют иначе. Например, YCT-529 блокирует рецептор ретиноевой кислоты RARα — звено сигнального пути, необходимого для развития мужских половых клеток. Его механизм не основан на подавлении выработки тестостерона. Но и здесь слово «негормональный» само по себе не означает «без побочных эффектов»: для этого препарата пока опубликованы лишь ранние клинические данные», — заметила врач.
Страдать должны только женщины?
Не секрет, что у женских противозачаточных много побочных эффектов: повышенное давление, тошнота, набор веса, перепады настроения, и многие другие. Но один из самых опасных побочных эффектов — повышенное образование тромбов. Однако беременеют только женщины, а беременность увеличивает риск образования тромбов в десять раз. При таком подходе считается, что побочные эффекты от таблеток стоят риска.
«Есть данные и о том, насколько такой метод устраивает самих мужчин. В опросе 40 участников 28-дневного исследования 11β-MNTDC и плацебо большинство были удовлетворены опытом применения и готовы рекомендовать метод другим. Это обнадеживает, но небольшая группа добровольцев не позволяет предсказать готовность всех мужчин пользоваться препаратом годами», — рассказала Шадеркина.
Поскольку мужчины не могут выносить и родить ребенка и, следовательно, не подвержены рискам беременности, их контрацептивы не должны иметь побочных эффектов, даже минимальных. Получается, если беременеет и рожает женщина, то и вопрос контроля над зачатием — это ее проблема, а не мужская.
«Сравнивать мужскую и женскую контрацепцию по длине списка побочных эффектов в инструкции нельзя. Для женщины предотвращение беременности означает в том числе уменьшение связанных с ней медицинских рисков. Беременность действительно повышает риск венозного тромбоза, особенно высок он после родов. Эстрогенсодержащие комбинированные контрацептивы тоже повышают риск венозных тромбозов, поэтому соотношение пользы и риска оценивают индивидуально, и эти данные нельзя автоматически распространять на все виды женской контрацепции. Для мужского препарата оценка сложнее, потому что лекарственные риски несет мужчина, а непосредственные медицинские риски беременности – женщина. При этом надежная контрацепция приносит пользу обоим партнерам, а профессиональные рекомендации поддерживают совместное обсуждение выбора метода. На мой взгляд, учитывать интересы пары необходимо, но риск беременности у партнерши не может автоматически оправдывать любые побочные эффекты у мужчины. Точно так же наличие побочных эффектов у женских препаратов не освобождает новый мужской препарат от доказательства приемлемой безопасности», — заметила Шадеркина.
По ее словам, хотя побочные эффекты – важная часть этой задачи, но объяснять всю историю только ими было бы упрощением. Для перехода от экспериментального препарата к доступному средству нужны крупные длительные исследования, финансирование и регистрация.
Кроме того, одним из значительных недостатков мужских контрацептивов может быть задержка начала действия. По словам Шадеркиной, при гормональном подавлении сперматогенеза изменение уровня гормонов не означает немедленной защиты: нужно время для снижения количества сперматозоидов до целевого уровня.
«Восстановление после отмены также занимает время. Это осложняет применение и требует понятных правил переходного периода, но само по себе не доказывает непригодность метода. Цифра «70 дней» не является универсальным сроком ни начала действия, ни восстановления фертильности. В объединенном анализе данных 1549 мужчин из 30 исследований гормональной контрацепции медиана восстановления концентрации сперматозоидов до 20 миллионов в миллилитре составила 3,4 месяца. У отдельных мужчин восстановление занимало больше времени. Это данные прежних гормональных схем, а не установленный срок для новых таблеток. Кроме того, достижение определенного показателя спермограммы и наступление беременности – разные исходы», — заметила врач.
Задержка выхода препаратов на рынок не может быть объяснена только побочными эффектами. Чтобы новое лекарство появилось в аптеке, нужно не только открыть эффективную молекулу, но и завершить все исследования, получив убедительные результаты и одобрение регуляторов, а это долгий и непредсказуемый процесс.