Цивилизация
Ген, связанный с формированием никотиновой зависимости, оказался ключевым регулятором чувствительности к алкоголю. К такому выводу пришла международная команда ученых. Работа опубликована в журнале The Journal of Neuroscience (JN).
Исследователи установили: дефект в гене chrna3, который кодирует один из субъединичных компонентов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, значительно смещает реакцию организма на этанол. У рыбы-зебры с искусственно выключенным chrna3 исчезает естественный «тормоз» — механизм, который у здоровых организмов вызывает отвращение к высоким дозам алкоголя и не дает продолжать его употребление.
Генная группа CHRNA5-A3-B4 давно рассматривается в генетике зависимостей, однако экспериментально оценить вклад именно chrna3 у млекопитающих сложно: животные с таким дефектом погибают вскоре после рождения. Исследователи обошли эту проблему, используя модель рыб-зебр, генетически близких к человеку.
С помощью CRISPR-редактирования ученые создали рыбу с мутацией chrna3 и сравнили ее поведение с обычными особями. Рыб помещали в специальную установку, где они могли самостоятельно выбирать, подплывать ли к зоне, где подавалась алкогольная вода.
У нормальных рыб реакция была ожидаемой: низкие концентрации этанола действовали как стимул, но как только уровень приближался к 0,7%, животные быстро переключались на избегание.
У мутировавших особей этот порог практически исчез. Они продолжали самопроизвольно «принимать» алкоголь даже тогда, когда здоровые рыбы уже однозначно избегали его. То есть chrna3, по сути, служит биологическим рычагом торможения, который ограничивает потребление.
Дополнительные тесты показали, что мутация влияет не только на предпочтение, но и на физиологическую реакцию. Рыбы с дефектом chrna3 не испытывали выраженного успокаивающего или седативного эффекта, который у обычных животных наступает уже при концентрации 1%.
Это значит, что отсутствие нормального chrna3 повышает порог чувствительности — формируя своеобразную врожденную толерантность.
Анализ РНК взрослой рыбы подтвердил: отключение chrna3 вызывает масштабную перестройку в нервной системе. В мозге изменился уровень экспрессии почти 1600 генов, включая те, что отвечают за работу рецепторов к ГАМК и глутамату — ключевым возбуждающим и тормозным медиаторам.
Кроме того, снизилось содержание белков, кодируемых соседними генами — chrna5 и chrnb4. Это показывает, что весь рецепторный комплекс работает как единая система, и нарушение одного звена «разбалтывает» остальные.
Ученые планируют выяснить, связаны ли аналогичные варианты chrna3 у людей с чувствительностью к алкоголю и риском формирования зависимости. В дальнейшем команда собирается исследовать, как взаимодействуют сразу несколько генов комплекса и как они вместе определяют индивидуальный уровень толерантности.
Ранее ученые выяснили, почему некоторые люди не могут перестать «гонять» мысли в голове ночью.