Ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Института Гладстона нашли неожиданное применение двум давно одобренным онкологическим препаратам. В мышиных моделях болезни Альцгеймера комбинация летрозола — лекарства от рака молочной железы — и иринотекана — препарата против рака толстой кишки — значительно снизила накопление патологического тау-белка в нейронах и существенно улучшила показатели обучения и памяти у животных. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications (NatCom).
Исходной точкой стал анализ изменений экспрессии генов в мозге при болезни Альцгеймера. Затем ученые обратились к медицинской базе данных Connectivity Map — инструменту для подбора препаратов, способных обращать вспять конкретный транскриптомный паттерн. Из тысяч кандидатов наибольшим потенциалом обладала именно пара летрозол — иринотекан, причем механизмы действия этих лекарств не пересекаются.
Летрозол, блокирующий синтез эстрогена, оказывал защитное действие прежде всего на нейроны. Иринотекан, ингибитор топоизомеразы, работал главным образом на глиальных клетках — астроцитах и микроглии, которые играют ключевую роль в нейровоспалении. Комбинированное применение устраняло оба компонента патологии одновременно, тогда как каждый препарат по отдельности давал значительно меньший эффект. В итоге накопление токсичных агрегатов тау-белка снижалось, а мыши значимо лучше справлялись с тестами на пространственную память.
Важно, что оба лекарства уже прошли обширные клинические испытания и имеют хорошо изученные профили безопасности. Это существенно ускоряет путь к первой фазе испытаний при болезни Альцгеймера: регуляторное одобрение для нового показания занимает значительно меньше времени, чем разработка оригинальной молекулы с нуля.
Авторы признают, что мышиные результаты далеко не всегда воспроизводятся у людей, а болезнь Альцгеймера сложнее по патогенезу. Тем не менее протоколы двух клинических исследований с участием пациентов на ранних стадиях болезни уже одобрены и готовятся к запуску.
Важным методологическим достижением авторы считают сам подход с применением Connectivity Map: он позволяет систематически перебирать тысячи существующих лекарств в поисках молекул с нужным профилем действия на транскриптом. Это открывает путь к ускоренному перепрофилированию одобренных препаратов при нейродегенеративных заболеваниях, для которых разработка принципиально новых молекул занимает десятилетия.
Ранее стало известно, какова минимальная длительность сна для нормальной работы мозга.
