Жизненно важные гены клетка помечает прямо в молекулах РНК: соседние некодирующие вставки удерживаются в них не поодиночке, а парами. Это явление описали Эмма Матье и Уильям Ричи из Института генетики человека при Университете Монпелье, изучив данные секвенирования шести линий раковых клеток человека. Результаты опубликованы в журнале Scientific Reports.
Гены человека состоят из кодирующих участков, экзонов, разделенных вставками — интронами. Прочитав ген, клетка вырезает из РНК эти вставки и сшивает экзоны в готовую матрицу для синтеза белка. Иногда вырезание пропускают: копия гена с лишним интроном быстро разрушается, и активность гена падает. Так работает удержание интронов — инструмент приглушения сотен генов, который клетка задействует, например, при превращении стволовой клетки в зрелую.
Матье и Ричи проанализировали результаты нанопорового секвенирования: эта технология протягивает отдельные молекулы РНК через крошечное отверстие и считывает их строение. Каждое прочтение охватывает несколько участков гена, что позволило сравнить состояние соседних интронов на одной и той же молекуле. Анализ показал, что если один интрон из пары удержан, второй удержан почти всегда — решение принимается сразу для нескольких вставок. Слаженность не объяснить ни случайностью, ни незавершенной сборкой: у парных интронов сигналы к вырезанию даже сильнее, чем у одиночных, а поблизости от клеток закрепляются белки TIA1 и U2AF2, которые в норме помогают вырезать вставки.
Значение находки подтвердила база DepMap — коллекция эксперимиментов, в которых гены по одному отключают и следят за судьбой клетки. Гены с парным удержанием критичнее для выживания, чем гены с одиночным: их потерю клетка переносит заметно тяжелее. В шести линиях вставки парами удерживали 29 генов — почти все они кодируют детали рибосом (клеточных фабрик белка) и аппарата вырезания интронов. Треть таких генов производит субъединицы белковых комплексов, которым нужна точная дозировка: избыток одной детали так же вреден, как ее нехватка.
Удержание интронов затрагивает более 80% человеческих генов и участвует в самых разных процессах — от созревания клеток крови до отключения генов-супрессоров опухолей при раке. По мысли авторов, парное удержание может быть частью системы самонастройки: когда какого-то белка становится слишком много, он цепляется к собственной незрелой РНК и отправляет ее на уничтожение, возвращая баланс. Разбор этого механизма показывает, какие гены раковая клетка не может потерять ни при каких условиях — а значит, мы поймем, где искать ее уязвимость.
Ранее генетики случайно вырезали из ДНК «мусор» и получили мышей с дефектами челюсти и ребер.