Перепрофилирование давно известных лекарственных препаратов — одна из главных медицинских тенденций последних лет. Она связана с целым рядом факторов, начиная от пандемии Covid-19, которая подстегнула вообще все исследования, до искусственного интеллекта, который научился анализировать большие объемы данных и выявлять закономерности, которые раньше просто не попадали в поле зрения ученых.
На этот раз с неожиданным открытием выступили исследователи из Калифорнийского университета в Беркли. При поддержке Национального института здоровья США они поставили эксперимент, который может перевернуть современные представления о процессе старения.
В чем суть эксперимента
Ученые вводили семаглутид мышам, которым было по 20 месяцев, этот возраст у грызунов соответствует глубокой старости. В результате медианная продолжительность жизни у подопытных выросла с 742 до 834 дней, прибавка составила почти 100 дней, или около 12%. Одновременно у животных улучшились пространственная память, двигательная активность и контроль уровня глюкозы в крови. В зоне мозга, ответственной за обучение и память, увеличилось количество новых нейронов.
На клеточном уровне у мышей стало меньше признаков хронического воспаления, улучшилась работа митохондрий и систем поддержания белкового баланса. Кроме того, вырос уровень NAD+ (это кофермент, который играет ключевую роль в энергетическом обмене, восстановлении ДНК и регуляции клеточных процессов) и активность белков, связанных с регуляцией клеточного метаболизма и долголетия.
Эффективнее, чем диета
Параллельно в ходе исследования ученые сравнили эффект от применения семаглутида и уменьшения калорийности рациона на 24%. На сегодняшний день это один из немногих методов, экспериментально доказавших способность продлевать жизнь у животных.
По большинству антивозрастных показателей результаты совпали, однако семаглутид превзошел диету по целому ряду показателей. Например, лучше восстановилась пространственная память, выше оказалась двигательная активность, стабильнее держался уровень сахара в крови. Мыши на препарате ели постепенно в течение суток, а не поглощали дневную порцию за один раз, как животные на диете.
Авторы считают, что механизмы воздействия препарата и ограничения калорий на молекулярном уровне частично различаются. «Эти различия указывают на возможность того, что препараты GLP-1 задействуют биологический путь, независимый от ограничения калорийности», — отмечает ведущий автор исследования, профессор метаболической биологии и питания Калифорнийского университета в Беркли Даника Чен.
«Если агонисты GLP-1 действительно замедляют старение, то широкий спектр клинических преимуществ — это именно то, что вы ожидаете увидеть», — считает старший исследователь Национального института старения NIH Рафаэль де Кабо.
Не только на мышах
После успеха эксперимента с грызунами, который показал принципиальную возможность замедлить старение с помощью семаглутида, ученые переключились на людей. Первое в истории рандомизированное плацебо-контролируемое исследование провели специалисты из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Эксперимент продемонстрировал, что у взрослых пациентов с ВИЧ на фоне терапии семаглутидом медленнее накапливаются ДНК-маркеры, связанные с биологическим возрастом.
Выбор участников исследования был неслучайным. Дело в том, что люди, живущие с ВИЧ, часто стареют биологически быстрее, даже если принимают препараты для антиретровирусной терапии. Именно поэтому отличия между группами пациентов — теми, кто получал плацебо, и теми, кто лечился семаглутидом, — выглядели особенно заметно.
Вторая группа продемонстрировала реальное замедление процессов биологического старения по нескольким «эпигенетическим часам» — так называются модели, которые по химическим меткам на ДНК оценивают изменения в клетках. Эти модели показывают не фактический возраст по паспорту, они фиксируют, с какой скоростью стареют клетки организма прямо сейчас.
В результате приема семаглутида темп биологического старения у пациентов замедлился на 9%. Показатель, оценивающий риск возрастных заболеваний и смертности от всех причин, также показал значительное замедление деструктивных процессов. Маркеры, связанные с воспалением и здоровьем крови, мозга, сердца, почек, печени и метаболизма, также продемонстрировали положительную динамику.
«Мы не утверждаем, что семаглутид обращает старение вспять или делает людей моложе. Мы видим отчетливый сигнал о том, что он способен замедлить ключевые биологические процессы, связанные с увяданием организма», — поясняет ведущий автор исследования, доцент Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего Майкл Корли.
Что мы знаем про семаглутид
Семаглутид — это синтетический аналог гормона GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1, глюкагоноподобного пептида-1), который вырабатывается в организме человека. Препарат целенаправленно связывается с теми же рецепторами, на которые действует природный гормон, и запускает целый ряд важных процессов. Например, активируются нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляются те, что отвечают за голод. Уменьшается тяга к пище в целом и особенно к продуктам с высоким содержанием жиров. Снижается инсулинорезистентность и уровень глюкозы в крови. Все это приводит к снижению массы тела, а параллельно уменьшается артериальное давление, улучшается работа сердца и сосудов.
На сегодняшний день семаглутид — одна из самых изученных молекул в медицине: через его клинические исследования суммарно прошли десятки тысяч добровольцев. Так что основной массив данных был получен именно на людях.
Например, в самом масштабном исследовании SELECT приняли участие 17 604 человека с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, но без диабета. За три года наблюдения семаглутид снизил риск серьезных сердечно-сосудистых событий — инфаркта, инсульта и сердечно-сосудистой смерти — на 20%, а риск смерти от всех причин — на 19%. Эти результаты позволяют говорить о реальном увеличении продолжительности жизни. Они еще весомей, чем экспериментально доказанный «эффект долгожительства у мышей».
При чем здесь старение
Благодаря SELECT и другим исследованиям медики получили новые данные, показывающие, что причины сердечно-сосудистых проблем и ускоренного старения организма пересекаются. Ожирение, висцеральный жир и хроническое воспаление — это главные «стимуляторы» увеличения биологического возраста. Препарат, который убирает их, автоматически смещает всю систему в сторону более медленного старения.
Разумеется, эксперименты на мышах и небольшой когорте больных ВИЧ — это только начало. Поэтому специалисты пока осторожны в оценке возможности применения семаглутида для борьбы с возрастными изменениями.
«Насколько эти данные (полученные на грызунах, — прим. ред.) можно экстраполировать на человека, пока неизвестно. Известно, что у людей основная польза семаглутида связана со снижением веса и кардиопротекцией», — отмечает младший научный сотрудник лаборатории молекулярной нейродегенерации МФТИ Николай Ильинский.
Эксперты подчеркивают: семаглутид не «укол молодости», а препарат с доказанной пользой при ожирении и диабете II типа, у которого впервые появилось перспективное направление «антистарения», требующее проверки крупными исследованиями.
«Долгие годы геронтология была наукой наблюдательной: мы хорошо понимали, от чего люди стареют, но не имели рычагов влияния. Сегодня ситуация впервые меняется — появились препараты, которые могут работать напрямую с механизмами старения, а не только с его следствиями. Наиболее яркий пример — агонисты GLP-1, в первую очередь семаглутид», — поясняет директор Научно-исследовательского центра «ГЕРОФАРМ» Роман Драй.
В России препараты на основе семаглутида, включая «Семавик» и «Семавик Некст», зарегистрированы для лечения сахарного диабета II типа и контроля массы тела.
«Замедление старения среди официальных показаний пока отсутствует. Но именно у пациентов с ожирением, предиабетом и высоким кардиометаболическим риском, которых мы ведем на терапии «Семавиком», мы видим главный эффект: устраняются те самые «ускорители» старения — висцеральный жир, хроническая воспалительная нагрузка, метаболические нарушения. Работая с ними под контролем врача, вы одновременно работаете и со своим метаболическим возрастом», — отмечает врач-эндокринолог Ирина Троицкая.